Investigadores da UC Davis conseguem a síntese total da ibogaína
A descoberta cria oportunidades para estudar as propriedades terapêuticas da ibogaína e dos compostos relacionados
A ibogaína - um derivado vegetal psicoativo - tem atraído a atenção pelas suas propriedades aditivas e antidepressivas. No entanto, a ibogaína é um recurso finito extraído de plantas nativas de África, como o arbusto iboga(Tabernanthe iboga) e a árvore voacanga de frutos pequenos(Voacanga africana). Além disso, a sua utilização pode provocar arritmias cardíacas, o que coloca riscos de segurança e exige uma melhor compreensão da estrutura molecular da substância e dos seus efeitos biológicos.
Num estudo publicado na revista Nature Chemistry, investigadores da UC Davis relatam a síntese total bem sucedida de ibogaína, análogos de ibogaína e compostos relacionados a partir da piridina - um produto químico relativamente barato e amplamente disponível. Aqui vemos um neurónio tratado com o análogo da ibogaína (-)-10-fluoribogamina, que mostrou efeitos extraordinários no crescimento e na conetividade dos neurónios.
Andy Domokos/UC Davis
Num estudo publicado na revista Nature Chemistry, investigadores do Instituto de Psicadélicos e Neuroterapia (IPN) da Universidade da Califórnia, Davis, relatam a síntese total bem sucedida de ibogaína, análogos da ibogaína e compostos relacionados a partir da piridina - um produto químico relativamente barato e amplamente disponível.
A estratégia da equipa permitiu a síntese de quatro alcalóides de ocorrência natural relacionados com a ibogaína, bem como de vários análogos não naturais. Os rendimentos globais variaram entre 6% e 29% após apenas seis ou sete passos, o que representa um aumento significativo da eficiência em relação a tentativas de síntese anteriores para produzir compostos semelhantes.
"A ibogaína é difícil de produzir em quantidades apreciáveis devido à sua estrutura química complexa, e esta química difícil tem historicamente limitado os esforços da química medicinal para desenvolver análogos melhorados", disse o autor correspondente do estudo, David E. Olson, diretor do IPN e professor de química, bioquímica e medicina molecular na UC Davis. "A realização da síntese total resolve ambos os problemas. Podemos fazer isso sem ter que colher toneladas de material vegetal, e também podemos fazer análogos, alguns dos quais têm propriedades realmente interessantes.
Apesar do risco cardíaco da ibogaína, Olson observa que a substância está a ganhar popularidade como tratamento para distúrbios relacionados com o uso de substâncias, lesões cerebrais traumáticas e outras condições.
"Algumas pessoas querem encontrar formas de administrar a ibogaína de forma mais segura, e pode ser possível mitigar o risco através de uma monitorização cardíaca cuidadosa e da suplementação de magnésio", afirmou. "Mas talvez precisemos apenas da ibogaína 2.0, uma versão melhor que ainda tenha esses profundos efeitos anti-dependentes e antidepressivos, mas que não tenha esse risco cardíaco".
Análogos interessantes
Olson destacou dois análogos da ibogaína que foram investigados no estudo. O primeiro análogo era a imagem especular da ibogaína. Em química, esta propriedade de espelho é conhecida como quiralidade. Tal como a mão esquerda e a mão direita, estes compostos moleculares não podem ser colocados uns em cima dos outros.
"A natureza produz apenas uma versão e, se os efeitos terapêuticos da ibogaína se devem a interações com outra entidade quiral, como uma enzima ou um recetor, então seria de esperar que apenas a versão natural tivesse efeito", disse Olson. "Mas se não for específico, então ambos os compostos teriam um efeito".
Quando os investigadores testaram os efeitos da ibogaína e da sua imagem no espelho dos neurónios, descobriram que apenas o composto natural promovia o crescimento neuronal.
"Esta foi a primeira vez que conseguimos mostrar que o efeito da ibogaína se deve provavelmente ao facto de estar ligada a um recetor específico", diz Olson. "Não sabemos exatamente qual é esse recetor, mas o composto não natural é uma boa ferramenta para explorar esta biologia."
O segundo análogo de interesse foi a (-)-10-fluoribogamina. Nas experiências, o composto mostrou efeitos extraordinários na estrutura e função dos neurónios, promovendo o crescimento e a reconexão. Além disso, mostrou fortes efeitos nos transportadores de serotonina, ou seja, nas proteínas que regulam os níveis de serotonina nas sinapses.
"O transportador de serotonina é o alvo de muitos antidepressivos e pensa-se que é importante para a eficácia terapêutica da ibogaína", disse Olson.
De acordo com os investigadores, os resultados sugerem que a (-)-10-fluoribogamina deve ser mais investigada como tratamento para as perturbações relacionadas com o consumo de substâncias, a depressão e as perturbações neuropsiquiátricas conexas.
Medicamentos mais seguros e mais eficazes
De acordo com Olson, a equipa passou dez anos a investigar várias vias de síntese, todas elas com diferentes eficácias.
"Muitos destes alcalóides da iboga e análogos da ibogaína não são produzidos a partir de materiais de base baratos e facilmente disponíveis", disse Olson. "A diferença com a nossa estratégia é que nos baseamos em produtos químicos muito comuns e baratos e podemos montar as peças em apenas alguns passos. Em geral, o nosso objetivo era criar um processo mais eficiente".
A equipa de investigação espera que a sua estratégia de síntese total forneça aos investigadores um roteiro para aceder eficazmente aos análogos da ibogaína, conduzindo, em última análise, a medicamentos mais seguros e mais eficazes.
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