I ricercatori della UC Davis hanno ottenuto la sintesi totale dell'ibogaina
La scoperta crea opportunità per studiare le proprietà terapeutiche dell'ibogaina e dei composti correlati
L'ibogaina, un derivato vegetale psicoattivo, ha attirato l'attenzione per le sue proprietà di dipendenza e antidepressione. Tuttavia, l'ibogaina è una risorsa limitata, estratta da piante originarie dell'Africa come il cespuglio di iboga(Tabernanthe iboga) e l'albero di voacanga a piccoli frutti(Voacanga africana). Inoltre, il suo uso può portare ad aritmie cardiache, il che pone rischi per la sicurezza e richiede una migliore comprensione della struttura molecolare della sostanza e dei suoi effetti biologici.
In uno studio pubblicato su Nature Chemistry, i ricercatori della UC Davis riportano il successo della sintesi totale dell'ibogaina, degli analoghi dell'ibogaina e dei composti correlati a partire dalla piridina, una sostanza chimica relativamente poco costosa e ampiamente disponibile. Qui vediamo un neurone trattato con l'analogo dell'ibogaina (-)-10-fluoribogamina, che ha mostrato effetti straordinari sulla crescita e sulla connettività dei neuroni.
Andy Domokos/UC Davis
In uno studio pubblicato su Nature Chemistry, i ricercatori dell'Institute for Psychedelics and Neurotherapy (IPN) dell'Università della California, Davis, riportano il successo della sintesi totale dell'ibogaina, degli analoghi dell'ibogaina e dei composti correlati a partire dalla piridina, una sostanza chimica relativamente economica e ampiamente disponibile.
La strategia del team ha permesso di sintetizzare quattro alcaloidi legati all'ibogaina presenti in natura e diversi analoghi non naturali. I rendimenti complessivi variavano dal 6% al 29% dopo soli sei o sette passaggi, il che rappresenta un significativo aumento dell'efficienza rispetto ai precedenti tentativi di sintesi per produrre composti simili.
"L'ibogaina è difficile da produrre in quantità apprezzabili a causa della sua complessa struttura chimica e questa difficoltà ha storicamente limitato gli sforzi della chimica medicinale per sviluppare analoghi migliori", ha dichiarato l'autore corrispondente dello studio, David E. Olson, direttore dell'IPN e professore di chimica, biochimica e medicina molecolare alla UC Davis. "L'esecuzione della sintesi totale risolve entrambi i problemi. Possiamo produrla senza dover raccogliere tonnellate di materiale vegetale e possiamo anche produrre analoghi, alcuni dei quali hanno proprietà davvero interessanti".
Nonostante il rischio cardiaco dell'ibogaina, Olson osserva che la sostanza sta guadagnando popolarità come trattamento per i disturbi da uso di sostanze, per le lesioni cerebrali traumatiche e per altre condizioni.
"Alcune persone vogliono trovare il modo di somministrare l'ibogaina in modo più sicuro, e potrebbe essere possibile mitigare il rischio attraverso un attento monitoraggio cardiaco e l'integrazione di magnesio", ha detto. "Ma forse abbiamo solo bisogno dell'ibogaina 2.0, una versione migliore che abbia ancora quei profondi effetti anti-droga e antidepressivi ma che non comporti il rischio cardiaco".
Analoghi interessanti
Olson ha evidenziato due analoghi dell'ibogaina che sono stati analizzati nello studio. Il primo analogo era l'immagine speculare dell'ibogaina. In chimica, questa proprietà speculare è nota come chiralità. Come la mano sinistra e la mano destra, questi composti molecolari non possono essere messi uno sopra l'altro.
"Se gli effetti terapeutici dell'ibogaina sono dovuti a interazioni con un'altra entità chirale, come un enzima o un recettore, ci si aspetterebbe che solo la versione naturale abbia effetto", ha detto Olson. "Ma se l'effetto è aspecifico, allora entrambi i composti avrebbero un effetto".
Quando i ricercatori hanno testato gli effetti dell'ibogaina e della sua immagine speculare sui neuroni, hanno scoperto che solo il composto naturale promuoveva la crescita neuronale.
"È stata la prima volta che siamo riusciti a dimostrare che l'effetto dell'ibogaina è probabilmente dovuto al fatto che si lega a un recettore specifico", dice Olson. "Non sappiamo esattamente di quale recettore si tratti, ma il composto innaturale è un buon strumento per esplorare questa biologia".
Il secondo analogo di interesse era la (-)-10-fluoribogamina. Negli esperimenti, il composto ha mostrato effetti straordinari sulla struttura e sulla funzione dei neuroni, promuovendo la crescita e la riconnessione. Inoltre, ha mostrato forti effetti sui trasportatori di serotonina, ovvero le proteine che regolano i livelli di serotonina nelle sinapsi.
"Il trasportatore di serotonina è il bersaglio di molti antidepressivi e si pensa che sia importante per l'efficacia terapeutica dell'ibogaina", ha detto Olson.
Secondo i ricercatori, i risultati suggeriscono che la (-)-10-fluoribogamina dovrebbe essere ulteriormente studiata come trattamento per i disturbi da uso di sostanze, la depressione e i disturbi neuropsichiatrici correlati.
Farmaci più sicuri ed efficaci
Secondo Olson, il team ha trascorso dieci anni a ricercare diverse vie di sintesi, tutte con efficacia diversa.
"Molti di questi alcaloidi dell'iboga e analoghi dell'ibogaina non si ottengono da materiali di partenza economici e facilmente reperibili", ha detto Olson. "La differenza con la nostra strategia è che ci basiamo su sostanze chimiche molto comuni e poco costose e possiamo assemblare le parti in pochi passaggi. In generale, il nostro obiettivo era creare un processo più efficiente".
Il team di ricerca spera che la loro strategia di sintesi totale fornisca ai ricercatori una tabella di marcia per accedere in modo efficiente agli analoghi dell'ibogaina, portando infine a farmaci più sicuri ed efficaci.
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