Nouvelle méthode de synthèse de composés médicamenteux fluorés de grande valeur
Des chercheurs de l'université nationale de Singapour (NUS) ont mis au point une nouvelle transformation catalytique qui convertit les époxydes en oxétanes fluorés, une classe de molécules médicamenteuses convoitée mais difficile à fabriquer, qui a échappé à la préparation synthétique pendant des années. En ouvrant une voie d'accès à ces précieux échafaudages médicamenteux, cette découverte ouvre potentiellement la voie à de nouveaux médicaments pour des applications de découverte de médicaments.
De gauche à droite : Le Dr Tan Tong-De, le professeur associé Koh Ming Joo et Mme Wang Yu-Qi du département de chimie de NUS étaient des membres clés de l'équipe de recherche multidisciplinaire qui a mis au point le nouveau système catalytique permettant de synthétiser des composés médicamenteux fluorés.
National University of Singapore
L'équipe de recherche était dirigée par le professeur associé Koh Ming Joo du département de chimie de NUS, avec le professeur Eric Chan du département de pharmacie et de sciences pharmaceutiques de NUS et le professeur Liu Peng de l'université de Pittsburgh, aux États-Unis.
Les hétérocycles à quatre membres tels que les oxétanes et les β-lactones sont des motifs courants dans les produits naturels et pharmaceutiques, avec de nombreux exemples documentés dans les études synthétiques et biologiques. L'introduction de fluor dans les molécules organiques confère souvent des attributs souhaitables, ce qui a contribué à des résultats fructueux dans la découverte de médicaments. Dans cet esprit, le remplacement isostérique d'une unité CH2 dans un oxétane (ou d'un groupe C=O dans une β-lactone) par CF2 donne des α,α-difluoro-oxétanes, une classe prisée de composés hétérocycliques avec des attributs combinés d'hétérocycles à petits anneaux et de fluor. Bien que ces oxétanes fluorés soient très prometteurs en tant que composés principaux pour le développement de nouveaux médicaments, leur préparation synthétique a largement échappé aux chimistes.
Le professeur associé Koh a déclaré : "Les méthodes traditionnelles de construction de l'anneau oxétane ne permettent pas de produire directement des α,α-difluoro-oxétanes, en raison du manque de précurseurs ou de réactifs appropriés contenant du fluor, ou les deux à la fois. En outre, la chimie traditionnelle entraîne souvent des complications telles que la rupture du cycle, la défluoration et d'autres réactions secondaires indésirables. Une nouvelle approche synthétique s'imposait donc.
Une nouvelle méthode de synthèse des oxétanes fluorés
Les chercheurs se sont écartés de la logique standard de la synthèse en concevant une nouvelle stratégie qui insère une espèce de difluorocarbène de manière sélective dans la structure d'époxydes à trois chaînons facilement disponibles. Ce processus est facilité par un catalyseur en cuivre peu coûteux, qui stabilise le difluorocarbène généré à partir d'un précurseur organofluorique disponible dans le commerce. Le complexe difluorocarbénoïde de cuivre qui en résulte se coordonne avec l'époxyde et déclenche un clivage sélectif du cycle et une cyclisation, pour donner le produit α,α-difluoro-oxétane souhaité par l'intermédiaire d'un métallacycle. Les études informatiques menées par le groupe du professeur Liu ont permis de mieux comprendre le nouveau mode de réactivité et son mécanisme sous-jacent. En outre, les études de lipophilie et de stabilité métabolique réalisées par l'équipe du professeur Chan ont confirmé le potentiel de ces oxétanes fluorés en tant qu'échafaudages médicamenteux précieux.
Pour démontrer l'utilité pratique de leur méthode, les chercheurs ont synthétisé avec succès des analogues fluorés d'oxétanes, de β-lactones et de pharmacophores carbonylés que l'on trouve couramment dans une variété de composés biologiquement actifs. Les cartes de potentiel électrostatique calculées de l'oxétane isostérique, de l'α,α-difluoro-oxétane et de la β-lactone indiquent en outre que ces composés peuvent servir d'analogues les uns des autres.
"En inventant une voie fiable vers les oxétanes contenant du fluor, nous pouvons maintenant incorporer ces motifs dans la conception de nouvelles petites molécules thérapeutiques. Cela ouvre des perspectives passionnantes pour le développement de nouveaux médicaments susceptibles de traiter des maladies jusqu'ici incurables", a ajouté le professeur associé Koh.
Des études sont en cours pour étudier les propriétés biologiques de ces analogues de médicaments nouvellement synthétisés et étendre la méthodologie à d'autres classes de composés hétérocycliques semblables à des médicaments.
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