La chimie du thianthrenium permet de transformer un acide aminé nucléophile en un intermédiaire polyvalent
Outil utile et largement applicable dans le domaine de la biologie chimique
La diversification chimique des protéines est un concept important dans l'étude des processus biologiques et des structures complexes des protéines elles-mêmes. Elle implique l'utilisation de réactions rapides et douces qui ciblent sélectivement un acide aminé spécifique et donc un élément constitutif des protéines. La cystéine en est un exemple frappant et peut actuellement être modifiée de deux manières. La première nécessite la synthèse d'électrophiles pour chaque modification souhaitée, par exemple une sonde de fluorescence qui permet de suivre la molécule dans des mélanges biologiques très complexes. La seconde transforme la cystéine elle-même en un pivot chimique, qui peut ensuite être diversifié. Jusqu'à présent, cela s'est fait par des synthèses en plusieurs étapes. Ces méthodes présentent l'inconvénient de ne pas pouvoir introduire le pivot en présence des réactifs externes nécessaires à sa diversification. Cela s'accompagne souvent d'un choix limité de réactifs pour la fonctionnalisation, car le linchpin doit rester en solution pendant les processus de purification et a donc une réactivité intrinsèquement réduite. Une nouvelle technique mise au point par le groupe de recherche de Tobias Ritter, directeur du Max-Planck-Institut für Kohlenforschung, est intéressante parce qu'elle permet d'introduire un intermédiaire hautement réactif dans un processus en une seule étape basé sur un seul électrophile. En outre, cette méthode permet une large diversification du nouvel intermédiaire, même en présence de réactifs externes.
Transformation de la cystéine
Dans son étude, le groupe de Ritter a trouvé un moyen d'utiliser des sels de vinylthianthrenium pour transformer la cystéine en un électrophile épisulfonium hautement réactif in situ. Cette approche permet de relier la cystéine à divers autres nucléophiles externes en une seule fois, sans nécessiter d'étapes supplémentaires. La méthode permet aux scientifiques de lier différents groupes fonctionnels pertinents pour la biologie aux protéines en utilisant une liaison éthylène courte et stable très proche de la surface de la protéine. Il s'agit donc d'un moyen nouveau et attrayant d'ajouter des étiquettes ou des fonctionnalités qui modifient l'environnement chimique d'une protéine.
En l'absence de nucléophiles externes, d'autres acides aminés peuvent réagir avec l'intermédiaire épisulfonium dans une réaction intramoléculaire. Cette réactivité permet la ligature protéine-protéine et la macrocyclisation de peptides linéaires. Alors que la première approche permet d'étudier les complexes protéiques et leur activité biologique souvent modifiée, la seconde approche rend les peptides plus stables à la dégradation biologique s'ils sont utilisés, par exemple, comme médicament.
En outre, la synthèse de sels de vinylthianthrenium à partir de gaz d'éthylène a permis au groupe Ritter de synthétiser des réactifs avec une composition différente d'isotopes. Ces composés marqués par des isotopes possèdent la même réactivité que les dérivés non marqués, mais leur poids moléculaire est légèrement différent. Ils peuvent donc être utilisés dans la recherche protéomique de pointe par spectrométrie de masse pour extraire des informations quantitatives de systèmes cellulaires entiers. Dans l'ensemble, la méthode utilisant les sels de vinylthianthrenium est présentée comme un outil utile et largement applicable dans le domaine de la biologie chimique.
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Publication originale
Philipp Hartmann, Kostiantyn Bohdan, Moritz Hommrich, Fabio Juliá, Lara Vogelsang, Jürgen Eirich, Rene Zangl, Christophe Farès, Julia Beatrice Jacobs, Dwaipayan Mukhopadhyay, Johanna Marie Mengeler, Alessandro Vetere, Marie Sophie Sterling, Heike Hinrichs, Stefan Becker, Nina Morgner, Wolfgang Schrader, Iris Finkemeier, Karl-Josef Dietz, Christian Griesinger, Tobias Ritter; "Chemoselective umpolung of thiols to episulfoniums for cysteine bioconjugation"; Nature Chemistry, 2023-12-20
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