Une meilleure voie d'accès aux benzocyclobutènes, éléments de base recherchés pour la fabrication de médicaments
Des chimistes de la Scripps Research conçoivent une nouvelle méthode basée sur l'activation C-H pour la synthèse de BCBs
Des chimistes de la Scripps Research ont résolu un problème de longue date dans le domaine de la chimie pharmaceutique en mettant au point une méthode relativement simple et contrôlable pour fabriquer des benzocyclobutènes (BCB), une classe de composés réactifs très prisés comme éléments constitutifs de molécules médicamenteuses, mais dont l'accès était jusqu'à présent relativement difficile.
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La nouvelle méthode, décrite dans un article publié dans Science le 12 mai, utilise des molécules ligands de conception avec des catalyseurs à atomes de palladium pour rompre des paires de liaisons C-H adjacentes de type méthylène dans des acides carboxyliques relativement bon marché et abondants. La rupture de ces liaisons permet de fabriquer des BCB avec une facilité sans précédent grâce à un processus appelé cycloaddition [2+2] formelle.
Les chercheurs ont démontré la nouvelle méthode en synthétisant relativement facilement plusieurs BCB présents dans les médicaments traditionnels et dans les molécules de médicaments expérimentaux et approuvés.
"Notre nouvelle méthode ne nécessite qu'une chaîne aliphatique saturée et des halogénures d'aryle comme partenaires de couplage pour une cycloaddition formelle produisant un anneau à quatre membres", explique l'auteur principal de l'étude, Jin-Quan Yu, PhD, titulaire de la chaire de chimie Bristol Myers Squibb et professeur Frank et Bertha Hupp au département de chimie de Scripps Research. "En revanche, la méthode traditionnelle de fabrication des BCB nécessite davantage d'étapes et donne un mélange de produits difficiles à séparer.
Les BCB ont une structure centrale unique composée d'un anneau relativement rigide, tendu et réactif de quatre atomes de carbone fusionnés à un anneau de benzène. Ils sont présents dans certains composés médicinaux naturels et dans l'ivabradine, un médicament contre l'insuffisance cardiaque. En général, leur propension à l'activité biologique en fait des éléments de base potentiellement très utiles pour les médicaments. Ils sont également des ingrédients clés dans les polymères photosensibles, les diélectriques polymères et d'autres matériaux avancés.
La synthèse des BCB est toutefois un défi. Les limites des diverses méthodes publiées comprennent l'incapacité de contrôler l'ordre dans lequel les réactions individuelles se produisent, de sorte que les produits de la réaction comprennent non seulement le produit désiré, mais aussi des produits indésirables. La nouvelle méthode de Yu permet pour la première fois ce contrôle, une propriété appelée régiosélectivité.
L'année dernière, le laboratoire de Yu a mis au point une méthode de fonctionnalisation C-H β- et γ-méthylène d'acides aliphatiques libres, catalysée par le palladium, afin de produire des γ- et des δ-lactones structurellement diversifiés, également très appréciés en tant qu'éléments constitutifs potentiels de produits pharmaceutiques. Inspirés par cette méthode et l'utilisant comme point de départ, ils ont poursuivi une approche similaire pour relever le défi de la synthèse régiosélective du BCB.
Pour cette nouvelle méthode, ils ont utilisé des ligands amide-pyridone bidentés portant des catalyseurs au palladium pour activer les liaisons C-H de deux unités méthylène adjacentes dans un acide carboxylique.
"En présence d'un dihalohétéroarène, deux liaisons C-H et deux liaisons aryl-halogène sont assemblées presque miraculeusement pour former un échafaudage BCB bicyclique", explique M. Yu. "La régiosélectivité est obtenue grâce à la différenciation entre les sites d'iodure et de bromure d'aryle."
Les chimistes ont montré que la méthode peut être utilisée avec une large gamme d'acides aliphatiques cycliques et acycliques pour générer divers BCB et hétéro-BCB - un rêve devenu réalité pour de nombreux chimistes pharmaceutiques.
"La possibilité d'utiliser directement des acides acycliques et cycliques abondants et structurellement variés comme substrats, sans pré-fonctionnalisation, élargit considérablement l'accès des chimistes à divers échafaudages BCB, y compris des BCB hétérocycliques qui peuvent être très utiles dans les molécules de médicaments", explique Yu.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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